腸道菌群是寄居在人體腸道內的微生物群,據估計,人體消化道內寄生的細菌數目高達100萬億,因此常被稱為人體的“第二大腦”。

近年來,高通量測序技術不斷成熟,為現代生命科技的研究提供了前所未有的機遇,在基因測序的助力下,腸道菌群的研究開始進入“井噴期”,越來越多的科學試驗發現,腸道微生物組不僅對機體消化道具有核心指導作用,還與糖尿病、肥胖、帕金森病,甚至抑郁癥、自閉癥相關。

然而,科研人員對腸道菌群的探索并未止步于此。近日,維爾茨堡大學和馬爾堡大學的研究團隊首次成功的證明,微生物代謝物能夠增加某些免疫細胞的細胞毒活性,并對腫瘤治療的效率產生積極影響。

相關研究以Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer為題發表于《Nature Communications》雜志。

腫瘤治療“黑馬”登場!Nature子刊:100萬億腸道細菌打破CAR-T實體瘤魔咒

https://doi.org/10.1038/s41467-021-24331-1

事實上,腸道菌群能直接影響特定的腫瘤免疫療法早已被證實,其中免疫檢查點抑制 (ICI)療法和細胞毒性T淋巴細胞 (CTL) “CD8+T”介導的過繼性T細胞療法(TIL-ACT)與腸道菌群關系尤為密切。但遺憾的是,目前我們對微生物代謝產物對癌癥免疫療法的積極作用卻知之甚少。

眾所周知,腸道菌群與宿主相互作用的主要方式之一是通過代謝產物,當腸道遠端細菌代謝大量營養素時,就會促進代謝產物生成,截至目前,已經確定了300多種常見的菌群宿主代謝物,包括膽汁酸、短鏈脂肪酸(SCFA)、吲哚衍生物以及多胺類等。

在這項最新的研究中,科研人員“盯上了”最常被研究的一類小分子代謝物短鏈脂肪酸 (SCFA) 戊酸鹽和丁酸鹽,為了證明它們能夠增加CD8+T的細胞毒活性,研究人員開展了一系列的相關試驗。

研究人員將B16OVA 黑色素瘤細胞接種到CD45.2 +小鼠中,發現經戊酸鹽和丁酸鹽代謝和表觀遺傳重新編程 CD8+T 細胞后,小鼠體內的促炎和細胞毒性分子量增加,且抗原特異性CTL 介導的抗腫瘤免疫反應顯著改善。

腫瘤治療“黑馬”登場!Nature子刊:100萬億腸道細菌打破CAR-T實體瘤魔咒

戊酸增強抗原特異性 CTL 的抗腫瘤活性

不僅如此,研究人員還發現嵌合抗原受體(CAR-T )細胞也能在SCFA中受益。通常情況下,正常的T細胞經常會“無視”癌細胞,但作為免疫療法的明星產品之一的“CAR-T療法”卻有著火眼金睛,目前該療法已在血液癌癥中展現出巨大的實力。然而,對于實體瘤CAR-T療法卻鮮有成效。

經多年的探索,科研人員終于找到了攻破CAR-T療法缺陷的良方,他們發現經戊酸或其他短鏈脂肪酸處理后的CAR-T 細胞恰好能解決這一難題。經戊酸和丁酸處理后的 CTL 和 CAR-T 細胞可提升 mTOR 作為中央細胞代謝傳感器的性能,并抑制I類組蛋白脫乙酰酶活性。

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戊酸鹽治療增強了胰腺癌模型中 CAR T 細胞的抗腫瘤效力

與此同時,這種重編程會導致CD25、IFN-γ 和 TNF-α 等效應分子產量增加,并顯著增強同源小鼠黑色素瘤和胰腺癌模型中抗原特異性 CTL 和靶向受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1(ROR1)的 CAR-T 細胞的抗腫瘤活性。

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戊酸增強了CAR T 細胞的功能狀態

當然,將這項新發現轉換成新療法之前,還有很長的路要走。未來,該研究團隊將逐漸擴大所研究的腫瘤疾病譜,除了實體瘤外,還將涉及多發性骨髓瘤等血液腫瘤。此外,研究人員還將更深入地探索短鏈脂肪酸的功能,給癌癥患者帶來福音。

參考文獻:

1.https://www.nature.com/articles/s41467-021-24331-1#Sec2

2.https://medicalxpress.com/news/2021-07-anti-tumor-agent-intestine.html

轉自“生物探索”